Descubren cómo empieza el cáncer a partir de la primera mutación y por qué fallan los tratamientos cuando reincide la enfermedad.
El cáncer requiere múltiples cambios en las propiedades celulares, y la acumulación de las mutaciones que producen estos cambios se puede acelerar.
Un estudio publicado en la revista Nature y desarrollado por un equipo de científicos del Center for Systems Biology de la Universidad de Harvard en Cambridge (EE. UU.) ha concluido que la inestabilidad genética, un aumento hereditario en la tasa de mutación genética, acelera la adaptación evolutiva y está muy extendida en el cáncer.
La inestabilidad genética es difícil de estudiar en el cáncer, lo que dificulta la evaluación de las trayectorias evolutivas que inactivan tanto copias de un gen supresor de tumores y aquellos que mutan solo una de las dos copias de un gen, exponiendo la haploinsuficiencia o alterando predominantemente la función de una proteína.
En los mamíferos, dicha inestabilidad genética puede surgir del daño a las dos copias de genes implicados en el metabolismo del ADN y la regulación del ciclo celular o de la inactivación de una copia de un gen cuyo producto está presente en cantidades limitadas (haploinsuficiencia, básicamente cuando algunos genes expresan un fenotipo anormal); sin embargo, ha resultado difícil determinar la importancia relativa de estos dos mecanismos.
Los genomas de tumores humanos revelan mutaciones que probablemente causan inestabilidad genética, pero no pueden revelar fácilmente si estas mutaciones son homocigotas o heterocigotas.
Para descubrirlo, los expertos seleccionaron un organismo más experimentalmente manejable, Escherichia coli (E.coli), un tipo de bacteria que vive en el intestino. En esta bacteria, la aplicación de selección fuerte y repetida enriquece la inestabilidad genética. Los científicos identificaron mutaciones candidatas, heterocigotas, que causan inestabilidad.
“La ingeniería de estas mutaciones, como heterocigotos, en la cepa diploide ancestral causó inestabilidad genética. Las mutaciones que inactivaron una copia de genes haploinsuficientes fueron más comunes que aquellas que alteraron de manera dominante la función de la copia del gen mutado. Los genes mutados se enriquecieron para los genes que funcionan en el transporte, el control de la calidad de las proteínas y el metabolismo del ADN, y han revelado nuevos objetivos para la inestabilidad genética, incluidos los genes esenciales”, explican los autores.
A pesar de que solo una minoría (10 de 57 genes) de los objetivos identificados tienen genes humanos homólogos implicados en el cáncer, el resto son candidatos a contribuir a la inestabilidad genética humana. Para probar esta hipótesis, los expertos inactivaron seis ejemplos en una línea celular humana casi haploide: cinco de estas mutaciones aumentaron la inestabilidad.
“Concluimos que los eventos genéticos únicos causan inestabilidad genética en las células de levadura diploides y proponemos que mutaciones similares y heterocigotas en homólogos de mamíferos inician la inestabilidad genética en el cáncer”, comentan los autores.
¿Qué supone la inestabilidad genética en el desarrollo del cáncer?
“La inestabilidad genética ocurre cuando las mutaciones y los cambios genómicos se producen con mayor rapidez; esto es perjudicial porque estas mutaciones afectan a los genes guardianes del cáncer con más frecuencia. Esto significa que la inestabilidad genética contribuye a iniciar el proceso de génesis del cáncer, pero también posiblemente a facilitar la adaptación durante la metástasis y, seguramente, a la resistencia del cáncer a los medicamentos al intentar tratarla”, explica a MuyInteresante Miguel Coelho, líder del estudio.
Eventos genéticos únicos contribuyen a la inestabilidad genética en el ser humano
¿Qué implicaciones tendrán los hallazgos de este estudio?
“El estudio que muestra que las mutaciones de un solo golpe son suficientes para causar inestabilidad, nos alerta sobre el hecho de que el cáncer comienza con más frecuencia de lo que pensábamos y al comprometer funciones celulares más allá de la reparación del ADN (como el metabolismo normal y la estabilidad de las proteínas). Más importante aún, el estudio ayuda a comprender por qué durante los tratamientos de reincidencia del cáncer fallan: las células genéticamente inestables se comportan como “super-mutadoras” y se adaptan mucho más rápido a los medicamentos que usamos para tratar de controlarlos (lo que lleva al fracaso del tratamiento y la muerte)”, continúa Coelho.
¿Cuál será el siguiente paso en la investigación?
“En el siguiente paso, desarrollaré sistemas de evolución para comprender otros aspectos de la inestabilidad genética, como la aneuploidía (la pérdida y ganancia de cromosomas) y realizaremos experimentos de evolución en organoides (conjuntos de células que imitan el entorno de tejidos y órganos) y en modelos de animales vivos. Al comprender mejor qué tipos específicos de inestabilidad afectan los diferentes tipos de cáncer y cómo la inestabilidad permite que el cáncer adquiera resistencia, podríamos diseñar mejores estrategias de tratamiento que retrasen la progresión del cáncer”, finaliza Coelho.
Fuente: Muy interesante
